Doxorubicin - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste (2024)

Doxorubicin: Übersicht

ATC Code

Anwendung

Doxorubicin wird sowohl als Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometriumkarzinomen und papillären/follikulären Schilddrüsenkarzinomen) als auch als Bestandteil einer Polychemotherapie in etablierten Therapieprotokollen angewendet.

Der Wirkstoff wird häufig in Kombination mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen (Zytostatika) bei unterschiedlichen neoplastischen Erkrankungen eingesetzt. Die zahlreichen Indikationsgebiete des Anthrazyklins umfassen:

• Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)
• Mammakarzinom
• Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
• Harnblasenkarzinom (intravesikal)
• Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms
• Fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen
• Ewing-Sarkom
• Hodgkin-Lymphom
• Non-Hodgkin-Lymphom
• Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• Akute myeloische Leukämie (AML)
• Fortgeschrittenes multiples Myelom
• Fortgeschrittenes oder rezidives Endometriumkarzinom
• Wilms-Tumor
• Fortgeschrittener papillärer/follikulärer Schilddrüsenkrebs
• Anaplastischer Schilddrüsenkrebs
• Fortgeschrittenes Neuroblastom
• Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Anwendungsart

Doxorubicin ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (2 mg/mL) erhältlich. In diesem Fall enthält 1 mL Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2 mg Doxorubicin-Hydrochlorid (gilt als Standard-Doxorubicin). Es handelt sich hierbei um eine rote Flüssigkeit.

Darüber hinaus ist Doxorubicin auch als pegylierte liposomale Formulierung (Caelyx pegylated liposomal) erhältlich. Caelyx pegylated liposomal enthält Doxorubicin-Hydrochlorid, das in Liposomen eingeschlossen und an deren Oberfläche Methoxypolyethylenglykol (MPEG) gebunden ist. Durch die Konjugation mit Polyethylenglykol („PEGylierung“) werden die Liposomen vor der Erkennung durch das Monozyten-Makrophagen-System geschützt, was ihre Blutkreislaufzirkulation verlängert.

Doxorubicin ist ausschließlich zur intravenösen oder intravesikalen Applikation bestimmt und darf weder oral, subkutan, intramuskulär noch intrathekal appliziert werden. Doxorubicin kann intravenös als Bolusgabe innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde oder als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden verabreicht werden.

Außerdem sollte Doxorubicin nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der in der Anwendung zytotoxischer Arzneimittel umfangreiche Erfahrung hat, appliziert werden. Des Weiteren müssen Patienten während der Behandlung mit Doxorubicin sorgfältig und regelmäßig überwacht werden.

CAVE:

Aufgrund des Risikos einer oft letal verlaufenden Kardiomyopathie sollten vor jeder Anwendung die Risiken und Nutzen für den jeweiligen Patienten abgewogen werden.

Wirkmechanismus

Der exakte Wirkmechanismus von Anthrazyklinen wie Doxorubicin ist noch nicht vollständig erforscht. Die antineoplastische Wirkung der Anthrazykline wird wahrscheinlich über mehrere zytotoxische Mechanismen vermittelt, die synergistisch zu einer Beeinträchtigung der DNA-Synthese und somit der Replikation führen. Zu diesen Mechanismen zählen:

• Interkalation in die DNA: Die Interkalation der Doxorubicin-Moleküle in die DNA führt zur Hemmung der Nukleinsäuresynthese (RNA und DNA).
• Hemmung des Enzyms Topoisomerase II: Die Inhibition der Topoisomerase II bewirkt Einzel- und Doppelstrangbrüche in der DNA-Doppelhelix.
• Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS, reactive oxygen species): Stark reaktive Sauerstoffverbindungen wie Hydroxyl-Radikale verursachen eine Schädigung der DNA.

Mechanismus der Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität

Der klinische Einsatz von Anthrazyklinen wird durch deren kardiotoxische Nebenwirkungen limitiert. Der Entstehungsmechanismus der Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität ist allerdings noch nicht vollständig aufgeklärt, scheint jedoch multifaktoriell zu sein. Folgende Haupteinflussfaktoren werden postuliert:

• Reaktive Sauerstoffspezies (ROS): Die Chinon-Struktur der Anthrazykline ist prädestiniert dafür Redoxreaktionen einzugehen, die zur Entstehung von Semichinon-Radikalen beitragen. In Kardiomyozyten ist in diesen Reaktionen hauptsächlich die NADH-Dehydrogenase (Komplex I) der mitochondrialen Elektronentransportkette involviert. In Anwesenheit von molekularem Sauerstoff kann das aus dem jeweiligen Anthrazyklin entstandene Semichinon autooxidieren, wodurch ein Superoxid-Anion entsteht und das Anthrazyklin in seine Ausgangsform zurückkehrt. Es folgt ein sich wiederholender Redoxzyklus, der in einer Akkumulation von reaktiven Superoxid-Anionen resultiert. Darüber hinaus können sich unter Beteiligung von freiem Eisen die ROS-Level erhöhen und Anthrazyklin-Eisen-Komplexe bilden, die die Entstehung toxischer Radikale und reaktiver Stickstoffspezies (RNS) fördern, was wiederum eine mitochondriale Dysfunktion bedingt.
• Topoisomerase IIß (Top2ß): Topoisomerasen sind Enzyme, die temporäre Strangbrüche in der DNA-Doppelhelix induzieren und dadurch Prozesse wie die DNA-Replikation oder das Chromatin-Remodelling regulieren. Es existieren zwei Isoformen der Topoisomerase II in Menschen, die Topoisomerase IIα (Top2α) und die Topoisomerase IIß (Top2ß). Top2α ist die vorherrschende Isoform und wird in hohem Ausmaß in proliferierenden Zellen (maligne und benigne) exprimiert. Top2ß ist überwiegend in ruhenden Zellen wie adulten Kardiomyozyten vorzufinden und wird konstant exprimiert. Anthrazykline bilden mit der DNA und dem Enzym Topoisomerase II einen ternären Komplex, der das Wiederverschließen von Strangbrüchen verhindert und dadurch Apoptose einleitet. Dieser Effekt ist in proliferierenden malignen Zellen erwünscht und wird dort über die Bindung der Anthrazykline an die Isoform Top2α vermittelt. Binden Anthrazykline allerdings an die Isoform Top2ß in Kardiomyozyten, führt dies zu mitochrondrialen Dysfunktionen sowie einer erhöhten Apoptoserate, was zur Kardiotoxizität beiträgt.

Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Daten basieren auf Standard-Doxorubicin, denn pegyliertes liposomales Doxorubicin zeigt eigene, besondere pharmakokinetische Eigenschaften und darf deshalb nicht gegen andere Formulierungen mit Doxorubicin ausgetauscht werden.

Resorption

• Doxorubicin darf nur intravenös oder intravesikal appliziert werden, weshalb keine offiziellen Daten zur Resorption vorliegen.

Verteilung

• Nach intravenöser Injektion verteilt sich Doxorubicin schnell im Organismus (die höchsten Konzentrationen wurden beim Menschen in Leber, Milz, Nieren, Lunge und Herz gemessen).
• Das Verteilungsvolumen von Doxorubicin liegt deutlich über dem Volumen des Gesamtkörperwassers, wobei über eine erhebliche interindividuelle Variabilität mit Werten von 500-2900 L/m² KOF berichtet wurde.
• Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 75%.
• Doxorubicin verteilt sich rasch im Aszites und erreicht dort Konzentrationen über dem Plasmaspiegel („third space“, Toxizitätssteigerung).
• Die Liquorgängigkeit scheint vernachlässigbar gering, ist aber bei Hirnmetastasen oder leukämischem Befall des Cerebrums erhöht.
• Doxorubicin tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus (Biotransformation)

• Doxorubicin wird rasch in der Leber metabolisiert.
• Der wichtigste Metabolit ist das ebenfalls zytotoxische und pharmakologisch aktive Doxorubicinol.
• Darüber hinaus wurden weitere, inaktive Metaboliten gefunden.

Elimination

• Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut verläuft triphasisch mit mittleren Halbwertzeiten von etwa 12 Minuten (Verteilungshalbwertszeit), 3 Stunden und 30-50 Stunden.
• Innerhalb von 7 Tagen werden ca. 40-50% der Dosis biliär/hepatisch eliminiert, wobei etwa die Hälfte in unveränderter Form und der Rest als Metaboliten ausgeschieden wird.
• Ungefähr 5-15% der verabreichten Dosis werden renal eliminiert.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientenpopulationen

• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Gallenabflussstörungen können eine verzögerte Elimination aufweisen, die eine Toxizitätssteigerung zur Folge hat und eine Dosisanpassung notwendig macht.
• Obwohl die renale Elimination bei Doxorubicin nur einen minimalen Anteil ausmacht, kann bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen die Gesamtausscheidung beeinträchtigt und eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• In einer Studie an adipösen Patienten (>130% des idealen Körpergewichts) war im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Normalgewicht die Clearance von Doxorubicin reduziert und die Halbwertszeit erhöht, weshalb bei adipösen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Dosierung

Die Dosierung von Doxorubicin ist abhängig von Behandlungsplan, Allgemeinzustand und vorausgehender Therapie des Patienten. Das Dosierungsschema variiert je nach Indikation (solide Tumore oder akute Leukämie) und Behandlungsregime (als Monotherapie, in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln oder als Bestandteil von interdisziplinären Verfahren, die eine Kombination von Chemotherapie, chirurgischem Eingriff und Strahlentherapie sowie Hormontherapie einschließen).

Die Dosierung wird im Allgemeinen anhand der Körperoberfläche (mg/m²) berechnet.

Intravenöse Applikation

• Monochemotherapie: Doxorubicin wird als Monotherapie in der Regel in einer Dosierung von 50-80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.
• Polychemotherapie: Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30-60 mg/m² KOF i.v. alle 3-4 Wochen angewendet (die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben).

Dosisanpassung bei intravenöser Applikation

• Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 10 mL/min sollten 75% der kalkulierten Dosis appliziert werden.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2-3 mg/100 mL sollten 50% und bei einer Serumbilirubin-Erhöhung auf 3,1-5 mg/100 mL sollten 25% der kalkulierten Dosis appliziert werden (bei Bilirubin-Konzentrationen über 5 mg/100 mL sollte Doxorubicin nicht angewendet werden).
• Immunsuppression/Alter: Sowohl bei immunsupprimierten Patienten als auch bei älteren Patienten sollten Dosisanpassungen erfolgen.
• Übergewicht: Bei übergewichtigen Patienten sollten eine niedrigere Initialdosis oder ein verlängertes Dosisintervall erwogen werden.

Intravesikale Applikation

• Doxorubicin kann als intravesikale Instillation zur Behandlung oberflächlicher Blasenkarzinome oder als Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion (TUR) bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko verabreicht werden.
• Die empfohlene Dosis bei lokaler intravesikaler Therapie eines oberflächlichen Harnblasentumors ist die Instillation von 30-50 mg Doxorubicin in 25-50 mL isotonischer Kochsalzlösung (0,9%).
• Abhängig davon, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch ist, kann die Instillation im Abstand von mindestens einer Woche wiederholt werden.
• Die optimale Konzentration beträgt ca. 1 mg/mL.
• Die Lösung sollte für 1-2 Stunden in der Harnblase verbleiben.

Maximale kumulative Gesamtdosis

• Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin einschließlich verwandter Arzneimittel wie Daunorubicin beträgt 450 bis maximal 550 mg/m² KOF.
• Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen des Mediastinums und/oder des Herzens, Alkylanzien-Vorbehandlung sowie anderen Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehende koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter > 70 Jahre) 400 mg/m² KOF nicht übersteigen.
• Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m² KOF.

Nebenwirkungen

Die zytotoxische Wirkung von Doxorubicin beschränkt sich nicht nur auf Tumorzellen, sondern betrifft auch gesunde Körperzellen. Deshalb führt eine Behandlung mit zytotoxischen Wirkstoffen wie Doxorubicin häufig zu Nebenwirkungen, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass eine engmaschige Überwachung des Patienten unvermeidbar ist.

Die für Zytostatika typischen Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen sowie Alopezie (Haarausfall) treten auch unter Doxorubicin bei fast allen Patienten auf. Auch Mukositis und Stomatitis sowie Erkrankungen der Haut sind häufig (Photosensibilität, Erythem, Exanthem, Pruritus)

Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen werden von der Applikationsgeschwindigkeit und der Dosierung beeinflusst.

Knochenmarkdepression

Die Knochenmarkdepression ist eine akute und dosislimitierende Nebenwirkung, die allerdings meist nur vorübergehend auftritt.

Mögliche klinische Folgen der Knochenmark- bzw. Hämatotoxizität von Doxorubicin sind:

• Fieber
• Infektionen
• Sepsis/Septikämie
• Septischer Schock
• Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie)
• Blutungen
• Gewebshypoxie

Kardiotoxizität

Anthrazykline wie Doxorubicin sind bekannt für kardiotoxische Nebenwirkungen, die ihren klinischen Einsatz limitieren. Zu diesen Nebenwirkungen zählen:

• Kardiomyopathie
• Bradykardie
• Dekompensierte Herzinsuffizienz
• Sinustachykardie
• Tachyarrhythmie

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann sich in zwei Erscheinungsformen manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind dosisunabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet:

• vorübergehende Arrhythmien (häufig)
• insbesondere Sinustachykardien (häufig)
• supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen

Sie werden (sehr selten) durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-T-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) charakterisiert.
Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation bei der erneuten Anwendung eines Anthrazyklins dar.

Über Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und ventrikulärer Tachykardien, Bradykardien sowie über atrioventrikuläre- und Bündelzweigblockaden wurde ebenfalls berichtet. In der Regel sind diese Erscheinungen keine Vorboten einer späten Kardiotoxizität und klinisch nicht relevant.

In den meisten Fällen kann die Therapie fortgesetzt werden. Es wurden jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach der Anwendung von Anthrazyklinen beobachtet, in Einzelfällen auch akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp repräsentieren eine dosisabhängige kumulative Organtoxizität in Form der Kardiomyopathie, welche im Allgemeinen irreversibel und häufig lebensbedrohlich ist.Diese tritt üblicherweise im späteren Verlauf der Therapie mit Anthrazyklinen oder binnen 2-3 Monaten nach Therapieende auf (auch einige Monate bis Jahre nach Beendigung der Therapie). Die Kardiomyopathie manifestiert sich meist als Linksherzinsuffizienz und/oder Anzeichen oder Symptomen von kongestivem Herzversagen:

• Dyspnoe
• Lungenödem
• abhängiges Ödem
• Kardiomegalie
• Hepatomegalie
• Oligurie
• Aszites
• Lungenerguss
• Herzjagen

Subakute Wirkungen wie Perikarditis oder Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet.

Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanzen dar. Die Inzidenz der Kardiotoxizität steigt mit Höhe der kumulativen Gesamtdosis. Dies ist insbesondere bei der Anwendung bei Kindern zu berücksichtigen, welche insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen, junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien besonders gefährdet sind, eine spät auftretende, lebensbedrohliche Kardiotoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion, Herzversagen und/oder Arrhythmien zu entwickeln.

Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber Jungen besonders prädestiniert für das Auftreten später Kardiotoxizität nach Anthrazyklin-Therapie zu sein.

Mit Hilfe von kardioprotektiven Wirkstoffen wie Dexrazoxan kann das Risiko einer Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität reduziert werden.

Wechselwirkungen

Jegliche Wechselwirkungen in Bezug auf zytotoxische Wirkstoffe wie Doxorubicin können die Nebenwirkungen der Krebstherapie verstärken und potenziell lebensbedrohlich sein oder den Therapieerfolg beeinträchtigen. Daher gilt es, diese Wechselwirkungen zu vermeiden bzw. akribisch zu überwachen:

• Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein, weshalb eine vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken kann.
• Da Doxorubicin rasch metabolisiert und vorwiegend biliär/hepatisch eliminiert wird, könnte die gleichzeitige Gabe bekanntermaßen hepatotoxischer chemotherapeutischer Substanzen (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) infolge der verminderten hepatischen Clearance von Doxorubicin die Toxizität des Wirkstoffes erhöhen (die Dosierung von Doxorubicin muss angepasst werden, wenn die gleichzeitige Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist).
• Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu berücksichtigen (die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu modifizieren).
• Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hämatotoxizität von Doxorubicin erhöhen.
• Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.
• Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können sich die toxischen Nebenwirkungen verstärken.
• Die gleichzeitige Einnahme kardioaktiver Arzneimittel wie Calciumkanalantagonisten kann zu einer verstärkten Kardiotoxizität beitragen (durch einen Anstieg der maximalen Doxorubicin-Spiegel, einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit und einer Erhöhung des Verteilungsvolumens).
• Die Anwendung von ebenfalls kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Trastuzumab) in Kombination mit Anthrazyklinen wie Doxorubicin ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden und sollte deshalb vermieden werden.
• Ritonavir kann die Doxorubicin-Serumspiegel erhöhen.
• Doxorubicin wird über das Cytochrom P450 (CYP450) Enzymsystem verstoffwechselt und ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), weshalb die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren bzw. Induktoren der betroffenen Proteine zu einem Anstieg bzw. zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und damit zu einer verstärkten Toxizität bzw. verminderten Wirksamkeit führen.
• Die gleichzeitige Gabe von Heparin und Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Clearance-Rate von Doxorubicin und zu einer Bindung von Doxorubicin an Heparin führen, wodurch es zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen kann.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin ist die Resorption von Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure) vermindert.
• Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern.
• Die Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsäurekonzentration im Serum führen (Dosisanpassung bei Urikosurika).

Kontraindikationen

Doxorubicin ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Anthrazykline oder Anthrazendione und sonstige Bestandteile des Arzneimittels sowie in Schwangerschaft und Stillzeit.

Weitere Kontraindikationen von Doxorubicin sind abhängig von der Applikationsart.

Intravenöse Applikation

• Ausgeprägte Myelosuppression (z.B. nach Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)
• Vorliegen einer kardiopathologischen Anamnese (instabile Angina pectoris, progrediente Herzinsuffizienz, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen und Leitungsstörungen, akute entzündliche Herzerkrankungen, Herzinfarkt während der letzten 6 Monate, Myokardiopathie)
• Vorbehandlung mit Anthrazyklinen (z.B. Epirubicin, Idarubicin oder Daunorubicin) und/oder Anthrazendionen bis zur jeweiligen kumulativen Höchstdosis
• Erhöhte Blutungsneigung
• Akute Infektionen
• Stark eingeschränkte Leberfunktion
• Stomatitis

Intravesikale Applikation

• Invasive Tumore, die in die Blasenwand penetriert sind (> T1)
• Harnblasenentzündungen
• Harnwegsinfektionen
• Hämaturie
• Probleme bei der Einführung eines Harnblasenkatheters (z.B. bei großen intravesikalen Tumoren)

Schwangerschaft

Es gibt eine begrenzte Anzahl von Daten über die Verwendung von Doxorubicin bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxorubicin embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen.

Doxorubicin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Im Allgemeinen sollten Zytostatika nur nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden und der Nutzen für die Mutter muss gegen potenzielle Gefahren für den Fetus abgewogen werden.

Stillzeit

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Deshalb kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Da Doxorubicin während der Stillzeit kontraindiziert ist, muss für die Dauer der Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen wird das Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen nicht empfohlen.

Anwendungshinweise

Allgemein

Vor Behandlungsbeginn mit Doxorubicin sollten Patienten sich von den akuten Toxizitäten vorausgegangener zytotoxischer Therapien (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und allgemeinen Infektionen) erholt haben.

Kontrolluntersuchungen

Die folgenden Kontrolluntersuchungen werden vor und während der Behandlung mit Doxorubicin empfohlen (wie oft diese durchgeführt werden, ist abhängig vom Allgemeinzustand, der Dosis und der Begleitmedikation):

• Röntgenaufnahmen der Lungen und des Brustkorbs
• Herzfunktionskontrollen (vor allem LVEF)
• Überprüfung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen (Stomatitis)
• Blutuntersuchungen (Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure)

Kardiotoxizität

• Doxorubicin ist kardiotoxisch (siehe Nebenwirkungen und Mechanismus für Details).
• Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen additiv ist.
• Die Herzfunktion sollte vor Behandlungsbeginn genau untersucht und während der Behandlung sorgfältig überwacht werden, um das Risiko einer Kardiotoxizität, wie sie auch für andere Anthrazykline beschrieben wurde, zu verringern.
• Kinder und Jugendliche sowie weibliche Patienten weisen ein erhöhtes Risiko für eine Kardiotoxizität auf (kardiologische Nachuntersuchungen werden empfohlen, um dieses Risiko überwachen zu können).
• Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Doxorubicin-Therapie sollte daher bei solchen Patienten vor Behandlungsbeginn abgewogen werden.
• Die Wahrscheinlichkeit einer Herzinsuffizienz, die bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² auf 1-2 % geschätzt wird, erhöht sich langsam bis zu einer totalen kumulativen Dosis von 450-550 mg/m².
• Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene: 550 mg/m² KOF, bei vorhergehender Thorax-Bestrahlung oder begleitender Alkylanz-Therapie 400 mg/m² KOF; Kinder: 400 mg/m² KOF) steigt die Häufigkeit der Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren rasch an.

Hämatologische Toxizität

• Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Doxorubicin eine Myelosuppression verursachen.
• Die hämatologischen Parameter sollten vor und während jedes Behandlungszyklus untersucht werden, einschließlich Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen.
• Dosisabhängige reversible Leukopenien und/oder Neutropenien sind die häufigsten Manifestationen der Hämatotoxizität von Doxorubicin.
• Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann.
• Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Doxorubicin behandelt werden.

Sekundärleukämien

• Als späte Nebenwirkung ist die Entwicklung von Zweitneoplasien nicht auszuschließen.
• Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden, wurden Sekundärleukämien (gelegentlich) mit oder ohne präleukämischer Phase beobachtet.
• Die Sekundärleukämien sind häufiger, wenn Anthrazykline in Kombination mit DNA-verändernden Zytostatika (z.B. Alkylanzien, Platinverbindungen) oder einer Strahlentherapie eingesetzt wurden, wenn die Patienten intensiv mit zytotoxischen Arzneimitteln vorbehandelt wurden oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde (diese Leukämien können nach einer Latenzzeit von 1-3 Jahren auftreten).

Leberfunktion

• Das Serum-Gesamtbilirubin sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden.
• Patienten mit erhöhten Bilirubin-Werten haben in der Regel eine langsamere Clearance und eine erhöhte Toxizitätsrate (in diesen Fällen wird eine Dosisreduktion empfohlen).
• Doxorubicin darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nach intravesikaler Instillation von Doxorubicin wurden in Einzelfällen schwere systemische Reaktionen einschließlich Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe und Dyspnoe beobachtet (beim Auftreten von Dyspnoe sollte diese zunächst als Hinweis auf eine Anthrazyklin-induzierte Herzmuskelschädigung gewertet werden).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

• Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch, sodass relativ schwere Übelkeit und Erbrechen (bei ca. 80 % der Patienten) am ersten Tag der Behandlung, aber auch danach auftreten (eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen).
• Mukositis oder Stomatitis treten gewöhnlich bald nach Behandlungsbeginn auf und können in schweren Fällen in einigen Tagen zu Geschwüren der Mundschleimhaut führen.
• Zu Diarrhöen (sehr häufig) kann es als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel kommen.

Erkrankungen der Haut

Unter der Therapie mit Doxorubicin können Veränderungen der Haut auftreten (z.B. Bläschenbildung, Rötung, Lichtempfindlichkeit).

Alopezie (Haarausfall)

Die regelmäßig auftretende totale oder subtotale Alopezie ist nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel.

Reaktionen an der Injektionsstelle und Paravasate

• Eine Phlebosklerose kann durch Inji*zieren in eine kleine Vene oder durch wiederholten Einstich in dieselbe Vene auftreten.
• Genaue Befolgung der empfohlenen Verabreichungsmethoden reduziert die Gefahr einer Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle.
• Doxorubicin muss als reizend angesehen werden, sodass Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Paravasation zu ergreifen sind.
• Paravasale Injektionen führen zu schwersten Gewebsschädigungen (Blasenbildung, schwere Zellulitis) und Gewebsnekrosen sowie Thrombophlebitis.
• Das Ausmaß der Gewebsschädigung ist von der Paravasatmenge abhängig.
• Die Folgen eines Paravasates sind Schmerzen sowie schlecht heilende Ulzera (die Applikation von Doxorubicin muss daher streng intravenös erfolgen).
• Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.
• Bei Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen, wobei die Kanüle zunächst belassen werden sollte, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen.
• Eine intravenöse Infusion mit Dexrazoxan, nicht später als 6 Stunden nach Paravasation, wird empfohlen (für Dosierung und weitere Information siehe Fachinformation von Dexrazoxan).

Danach muss die Infusion von Doxorubicin in einer anderen Vene erneut begonnen werden.

Strahlentherapie

• Bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie ist besondere Vorsicht geboten.
• Diese Patienten haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen).
• Außerdem wurden in diesem Zusammenhang über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität sowie über Toxizitätsreaktionen des Myokards, der Mukosa und der Haut berichtet.

Impfungen

• Aktive Impfungen oder Impfungen mit abgeschwächten Erregern sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicin-Therapie nicht durchgeführt werden.
• Dies kann bei Patienten, die durch Chemotherapeutika, einschließlich Doxorubicin, immunsupprimiert sind, zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen.
• Impfungen mit abgetöteten oder inaktivierten Vakzinen können durchgeführt werden, wobei der Impferfolg jedoch vermindert sein kann.
• Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte allerdings vermieden werden.

Tumorlysesyndrom

• Aufgrund des hochgradigen Purinabbaus, der die rasche Auflösung der Tumorzellen gewöhnlich begleitet (Tumorlysesyndrom), kann die Doxorubicin-Behandlung eine Hyperurikämie verursachen.
• Blutharnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und Kreatinin-Spiegel sollten nach der Initialbehandlung kontrolliert werden.
• Hydratation, Urinalkalisierung und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie kann die Gefahr von möglichen Komplikationen eines Tumorlysesyndroms minimieren.

Alternativen

Aufgrund der zahlreichen Indikationsgebiete bieten sich einige Alternativen bzw. Kombinationspartner für Doxorubicin, die sich an Art und Stadium der Erkrankung sowie patientenindividuellen Gegebenheiten orientieren.

Pegyliertes liposomales Doxorubicin

Caelyx pegylated liposomal ist eine pegylierte liposomale Formulierung von Doxorubicin-HCl mit einer langen Zirkulationszeit. Die pegylierten Liposomen enthalten an der Oberfläche gebundene hydrophile Methoxypolyethylenglykol (MPEG)-Ketten. Diese linearen MPEG-Ketten ragen aus der Liposomenoberfläche heraus und schaffen so eine Schutzschicht, die die Wechselwirkungen zwischen der Lipid-Doppelmembran der Liposomen und Plasmabestandteilen vermindert. Hierdurch können die Liposomen länger im Blutkreislauf zirkulieren. Die mit MPEG-konjugierten Liposomen sind so klein (durchschnittlicher Durchmesser von ungefähr 100 nm), dass sie intakt durch die geschädigten Blutgefäße der Tumoren hindurchtreten (extravasieren) können.

Der Nachweis, dass pegylierte Liposomen aus Blutgefäßen in Tumoren eindringen und sich dort ansammeln, konnte bei Mäusen mit C-26 Colon-Karzinomen und bei transgenen Mäusen mit KS-ähnlichen Läsionen geführt werden. Die pegylierten Liposomen besitzen darüber hinaus eine Lipidmatrix mit geringer Permeabilität und ein wässriges Puffersystem im Inneren, die gemeinsam dafür sorgen, dass Doxorubicin-HCl während der Zirkulationszeit in den Liposomen eingeschlossen bleibt und gezielt zum Tumorgewebe gelangt, wo die Wirkung lokal erwünscht ist.
Eine randomisierte Phase-III-Studie von Caelyx pegylated liposomal im Vergleich mit Doxorubicin an Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde bei 509 Patientinnen durchgeführt. Das im Protokoll spezifizierte Studienziel, die Nicht-Unterlegenheit zwischen Caelyx pegylated liposomal und Doxorubicin zu zeigen, wurde erreicht. Das relative Risiko (HR) für das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 1,00 (95% CI für HR=0,82-1,22). Das an prognostizierte Variablen angepasste relative Risiko der Behandlung für das progressionsfreie Überleben war identisch mit dem PFS für die ITT-Gruppe. Die primäre Analyse der Kardiotoxizität zeigte, dass das Risiko einer kardialen Nebenwirkung in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyklin-Dosis mit Caelyx pegylated liposomal signifikant niedriger war als mit Doxorubicin (HR=3,16, p < 0,001). Bei kumulativen Dosen über 450 mg/m² traten unter Caelyx pegylated liposomal keine kardialen Ereignisse auf.

Klassische Zytostatika

Doxorubicin ist Bestandteil einiger Chemotherapie-Regime, die grundsätzlich auch andere klassische Zytostatika beinhalten. Alternativ oder ergänzend stehen folgende zytotoxische Wirkstoffe zur Verfügung:

• Alkylanzien wie Cyclophosphamid und Busulfan
• Platinverbindungen wie Cisplatin und Carboplatin
• Antimetabolite wie 5-Fluorouracil und Methotrexat (MTX)
• Mitosehemmstoffe wie Pacl*taxel (Taxane) und Vinblastin (Vinca-Alkaloide)
• Topoisomerase-Inhibitoren wie Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor) und Etoposid (Topoisomerase-II-Inhibitor)
• Andere zytostatisch wirksame Antibiotika wie Dactinomycin und Bleomycin

Weitere Onkologika

Die moderne Tumortherapie bietet allerdings auch andere, in der Regel zielgerichtete Alternativen, deren Spektrum sich stetig erweitert. Dazu gehören:

• Antiestrogene wie Tamoxifen (SERMs) und Exemestan (Aromatasehemmer)
• Immunmodulatoren wie Thalidomid und Lenalidomid
• Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib und Carfilzomib
• PARP-Inhibitoren wie Olaparib und Niraparib
• CDK4/6-Inhibitoren wie Ribociclib oder Palbociclib
• mTOR-Inhibitoren wie Everolimus
• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Imatinib und Erlotinib
• Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab (Anti-PD-1-Antikörper), Avelumab (Anti-PD-L1-Antikörper) und Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper)
• Weitere Biologicals wie Bevacizumab (Anti-VEGF-Antikörper) und Rituximab (Anti-CD20-Antikörper)
• CAR-T-Zell-Therapie

Generell besitzen neben Kinase-Inhibitoren auch monoklonale Antikörper, die einen Großteil der Biologicals repräsentieren, einen hohen Stellenwert in der modernen Onkologie.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Wirkstoff-Informationen